重疊性雙核小體形成模型，圖片來自Waseda University。
揭示核小體如何重定位有助認(rèn)識遺傳病產(chǎn)生在一項(xiàng)新的研究中，日本早稻田大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授Hitoshi Kurumizaka領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組解析出存在重疊的雙核小體（overlapping dinucleosome，以下稱重疊性雙核小體）的晶體結(jié)構(gòu)。核小體二聯(lián)體是一種新發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)單元。這可能解釋了核小體重新定位如何發(fā)生，并且為開發(fā)治療遺傳疾病的藥物提供有價(jià)值的信息。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年4月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Crystal structure of the overlapping dinucleosome composed of hexasome and octasome”。
人是由單個(gè)細(xì)胞發(fā)育而來的，這個(gè)細(xì)胞重復(fù)地發(fā)生分裂從而形成整個(gè)人。這些分裂的細(xì)胞都會(huì)攜帶相同的遺傳信息，并且分化為具有不同功能的組織。比如，當(dāng)手形成時(shí)，僅形成手的基因會(huì)“開啟”，而除此之外的所有其他基因保持關(guān)閉。表觀遺傳學(xué)是一種旨在解釋這種所謂的基因開關(guān)的研究領(lǐng)域，該基因開關(guān)控制著每個(gè)有機(jī)體染色質(zhì)中的基因表達(dá)。
DNA儲(chǔ)存了人的遺傳信息，長2米。這種長的DNA必須被包裝在直徑僅大約10微米的細(xì)胞核中。為此，這種DNA靈巧地折疊成一種被稱作染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在這種情形下，為了破譯細(xì)胞中的遺傳信息，這種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)必須動(dòng)態(tài)地發(fā)生修飾來讀取它。這種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化調(diào)節(jié)著基因的讀取差異，并且區(qū)分細(xì)胞的表型差異。
染色質(zhì)是由四種組蛋白和DNA組成，而且DNA纏繞在一連串核小體上。當(dāng)讀取遺傳信息時(shí)，利用染色質(zhì)重塑因子SWI/SNF重新定位讀取起始位點(diǎn)附近的核小體，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而使得組裝成染色質(zhì)的DNA更容易被讀取。隨后，用來轉(zhuǎn)錄基因的RNA聚合酶從這種核小體重新定位的位置開始讀取DNA。這種重新定位現(xiàn)象被稱作核小體重塑（nucleosome remodeling）。人們已猜測在核小體重塑中，發(fā)生重新定位的核小體與附近的核小體相互碰撞而形成一種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)單元，即重疊性雙核小體。這種重疊性雙核小體的形成被認(rèn)為在調(diào)節(jié)這種基因開關(guān)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但是它的存活和真實(shí)結(jié)構(gòu)是未知的。
Kurumizaka教授的研究小組解析出一種重疊性雙核小體的原子分辨率的三維結(jié)構(gòu)。在這種重疊性雙核小體的結(jié)構(gòu)中，一種組蛋白八聚體核小體丟失它的組蛋白二聚體H2A-H2B，因此，這種重疊性雙核小體是由一個(gè)組蛋白八聚體核小體和一個(gè)組蛋白六聚體核小體結(jié)合在一起形成的。
“我們的小組開發(fā)出一種方法在體外重建重疊性雙核小體，而且高純度地大量制造它們。我們成功地讓純的重疊性雙核小體結(jié)晶，并且利用這些重疊性雙核小體晶體，我們在一種大規(guī)模的同步輻射裝置SPring-8上開展X射線衍射實(shí)驗(yàn)。”
這些發(fā)現(xiàn)有望讓人們進(jìn)一步研究重疊性雙核小體與基因開關(guān)之間的關(guān)聯(lián)。
再者，核小體重塑蛋白發(fā)生的突變已在卵巢癌和膀胱癌等多種癌癥中發(fā)現(xiàn)。這提示著重疊性雙核小體的不完整形成可能觸發(fā)這種基因開關(guān)異常，從而讓正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。相應(yīng)地，理解這種重疊性雙核小體的原子結(jié)構(gòu)可能為理解異常的染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化如何與癌癥相關(guān)聯(lián)提供有價(jià)值的信息，從而為開發(fā)抗癌藥物提供*的信息。
在未來，Kurumizaka教授對研究這種重疊性雙核小體形成與細(xì)胞中的基因組DNA功能存在的關(guān)聯(lián)性感興趣。
